Опис документа

Домени білок-білкової взаємодії беруть участь у різноманітних біологічних процесах та є перспективними терапевтичними мішенями. У роботі представлене застосування комплексу методів молекулярного моделювання для пошуку нових низькомолекулярних лігандів для родин доменів PDZ та SH2. Тисячі тривимірних структур доменів та більше мільйона низькомолекулярних хімічних сполук були проаналізовані та кластеризовані із застосуванням методів геометричного моделювання з метою отримання різноманітних вибірок, які були застосовані у молекулярному докінгу. Отримані комплекси білок-ліганд були пропущені крізь геометричні фільтри для автоматизації післядокінгової візуальної експертизи. У результаті для кожної з родин доменів була отримана таргетна бібліотека розміром порядку тисяч сполук. Отримані бібліотеки є загальним засобом для використання у якості стартової точки при пошуку лігандів експериментальними методами і розроблені з метою використання із будь-яким доменом відповідної родини.

Protein interaction domains are involved in various biological processes and are promising drug targets. Here we present a complex of molecular modeling methods applied for discovery of novel small-molecule ligands for PDZ and SH2 domain families. Thousands of three-dimensional domain structures and more than a million druglike compounds were analyzed and clustered using shape-based methods in order to select diverse sets which were used in molecular docking. Resulting protein-ligand complexes were passed through geometry filters to automate post-docking visual inspection. This resulted in a targeted library containing thousands of compounds for each of the domain families. The libraries are generic tools for use as starting points for ligand discovery with experimental methods and are designed to be used with any specific domain of the corresponding family.